Profesor Pavel Žák: „V hematologické onkologii máme stále více radosti z toho, jak můžeme pomoci“
Prof. MUDr. Pavel Žák, Ph.D., patří mezi přední české odborníky v oblasti hematologie. Působí jako přednosta IV. Interní hematologické kliniky Fakultní nemocnice Hradec Králové a je také předsedou České hematologické společnosti ČLS JEP. Mezi nejpamátnější momenty v jeho kariéře patří první úspěšná transplantace, a jakožto učitel vždy hluboce prožívá promoce studentů hradecké lékařské fakulty. Jak sám říká, pracovní a osobní život se u něj velmi silně prolíná. Když ale nepracuje, rád si užívá rekreační sport: v zimě lyžování, v létě kolo a celoročně plavání v řece – a to i v zimě. Rád také vyrazí na houby či na ryby a je vášnivým čtenářem. Inspirací jsou pro profesora Žáka lidé, kteří jsou v něčem výjimeční. Ať už jde o uznávané osobnosti, nebo obyčejní lidi, kteří se dokáží poprat s problémy.
Pane profesore, když pomineme některá vrozená hematoonkologická onemocnění a budeme v rámci prevence hovořit o těch, která vznikají až během života – jak může člověk snižovat jejich riziko?
Obecně je faktem, že jak stárneme, v našich tkáních a orgánech se hromadí toxické látky a různými dalšími vlivy dochází k drobným genetickým změnám. Řadu těchto nepřesností dokáže náš organismus napravit nebo nejsou významné. Pokud dojde ke změně v genu, který má zásadní regulační význam, může dojít k rozvoji malignity. Obecně jde o to, abychom se co nejméně vystavovali škodlivým vlivům. Mezi tyto škodlivé vlivy patří řada toxických látek ale také dlouhodobé psychické a fyzické přetížení. Velkým problémem může být i přecházení nebo nedoléčení infekcí. Tedy nekouřit a nepít moc alkoholu, rozumně se stravovat, hýbat se, dostatečně odpočívat.
Když se ale přece jenom hematoonkologické onemocnění rozvine, jak je možné jej zachytit co nejdříve?
Existuje poměrně velké množství krevních onemocnění a rozvíjejí se různě. Některá mají tak rychlý a dramatický průběh, že je to otázka hodin a dnů, kdy je člověk přivezen do nemocnice ve velmi špatném stavu. To je skupina, kterou nepřehlédnete, to prostě nejde. Druhou skupinu tvoří nemoci, které se rozvíjejí pomalu a upozorní na ně příznaky, které obecně značí, že něco není v pořádku. Člověk se například začne v noci hodně potit, začne ubývat na váze nebo si nahmatá zvětšenou uzlinu. Stává se že těmto řekněme prvním příznakům nemusí být věnována pozornost. Teprve při dalším zvětšování uzlin a vystupňování potíží pacient vyhledá lékaře.
Znám několik případů mladých lidí, kterým rostl lymfom v mezihrudí, kde není tak docela vidět. Takoví pacienti trochu pokašlávají, nemají velké příznaky, přesto u nich může vzniknout velká nádorová masa. Když pak uděláme zobrazovací vyšetření, jsme překvapeni velikostí nádoru. Pokud se pacienta zpětně cíleně ptáme na některé příznaky tak často zjistíme, že řada necharakteristických projevů byla zjistitelná delší dobu před zhoršením. Nemocný měl třeba tlaky na hrudi nebo častěji pokašlával. V současné době je dobře dostupné RTG nebo CT vyšetření, které mohou malignitu odhalit již v časnějším stádiu.
Příznaky hematoonkologického onemocnění jsou často velmi nespecifické. Ať už se jedná o zmíněné noční pocení a zvětšení uzlin, nebo třeba zvýšenou únavu a časté infekce. Nemusí se vždy jednat o zhoubné bujení, může za tím stát i méně závažná příčina, včetně nezdravého životního stylu. Kde vidíte ve vnímání příznaků určitou zdravou hranici? Aby člověk na jednu stranu neustále nepanikařil, ale také aby nic nepodcenil?
Ano, při uvedených příznacích se nemusí vždy jednat o nádor nebo leukémii. Může také jít třeba o nějakou méně častou infekci. Teď docela často vídáme, že si lidé přivezou nějaké nákazy ze svých exotických dovolených. Takže i nám to dává někdy zabrat, abychom zjistili, o jakou infekci jde. Řada projevů nemusí být specifická a provází i neonkologická onemocnění.
Určitě je vhodné zpozornět, pokud jsou příznaky intenzivní a dochází k jejich zhoršení. Například pokud pacient propotí pyžamo a stav se opakuje po delší dobu. Alarmující je významné zhubnutí. Pokles hmotnosti například o 10 % celkové tělesné váhy za tři měsíce už je potřeba brát jako významný varovný signál. Také by měl být dobře vyšetřen každý, kdo má opakovaně zvýšenou teplotu bez jasné příčiny. Zvlášť, pokud trvá například dva týdny, opět sice sama odezní, ale zase se znovu objeví. Pak se může jednat o závažnější onemocnění, kdy myslíme nejen na nádorové onemocnění, ale také na chronické infekce nebo autoimunitní onemocnění.
Specifickým příznakem hematologického onemocnění jsou samozřejmě krvácivé projevy. Když člověk začne krvácet, dělají se mu modřiny, krvácí z nosních dírek nebo při čištění zubů. Zde je jistě na místě myslet na narušenou funkci krevních destiček, případně na jejich nízké množství.
Je šance, že se některé závažné onemocnění krve zachytí při základním laboratorním vyšetření krevního vzorku odebraného při preventivní prohlídce u praktického lékaře?
U určité skupiny hematologických malignit ano. Jde hlavně o chronické lymfatické leukémie, které se mohou náhodně zachytit, aniž by se zatím jakkoliv projevovaly a pacienty pak většinou jen sledujeme. Dále je v určitých případech možné rozeznat mnohočetný myelom. Pacient s tímto onemocněním může mít bolesti kostí, které jsou často přikládány vyššímu věku a tedy degenerativním změnám. V laboratorních testech se ale může ukázat zvýšená bílkovina – paraprotein nebo mírná anémie. Lze tedy shrnout, že na některá krevní onemocnění může upozornit základní vyšetření krevního obrazu a biochemie.
Dnes je velmi široká nabídka soukromých laboratoří, které poskytují různá nadstandardní vyšetření krve, včetně genetických. Má smysl si je v rámci prevence a časného záchytu krevních onemocnění platit?
To je dobrá otázka. Mutace určitých genů jsou jednoznačně spjaty s nádorovým bujením. Příkladem může být mutace BRCA1 a BRCA2, které jsou spojeny s vysokým rizikem (50-80%) karcinomu u žen. Velmi nepříznivou mutací je mutace v genu TP53, který reguluje apoptózu buněk. Nicméně průkaz mutace řady genů nemá jasný prognostický význam a jejich prokázání neznamená, že daný člověk určitě má nebo bude mít onkologické onemocnění.
Když už se stane, že je u člověka prokázané onkologické krevní onemocnění, jak by vlastně měl dál žít? Začít se hodně šetřit, změnit nějak způsob stravování…?
Každá hematoonkologická nemoc se chová trochu jinak, každá vyžaduje jiný způsob léčby a řekněme zacházení s vlastním tělem. Když například máme pacienty s chronickou lymfatickou leukémií, tak kromě určité kumulace buněk nezpůsobuje jejich onemocnění žádné závažnější škody. Většinou jde o víceméně náhodný nález, který nevyžaduje nějaká zvláštního opatření. Na druhé straně jsou lidé, kteří jsou například po těžké léčbě leukémie, třeba i transplantační, u nichž je výrazně porušená obranyschopnost. Tito lidé si na některé věci opravdu musí dávat pozor, i banální infekci zaléčit antibiotiky. Jedná se o skutečně široké spektrum stavů a jediné obecné doporučení je: vždy se v konkrétním případě řídit instrukcemi lékaře.
Jaké novinky v léčebných postupech v hematoonkologii považujete za nejzásadnější?
V hematologii vidíme v současnosti obrovský rozvoj v cílené léčbě zaměřené na určité kinázy – signální struktury, které v podstatě vedou buňky k dělení. Když to řeknu zjednodušeně, třeba u chronické myeloidní leukémie je extrémně vystupňovaná tyrosinkinázová aktivita a buňky se proto dělí a dělí. Máme ale již k dispozici léky, které umí tento hlavní mechanismus zablokovat a přitom se nejedná o cytostatika, která takto působí i na zdravé buňky a tím vedou například ke známé ztrátě vlasů.
Dále jsou na povrchu nádoru určité struktury, říkáme jim povrchové antigeny, které jsou pro konkrétní nádor či lymfom typické. A máme k dispozici protilátky, které se s antigeny spojí. Tím je v podstatě označí a imunitní systém díky tomu ví, že má začít nádorové buňky likvidovat. Dnes používáme i bispecifické protilátky, které se na jedné straně spojí s nádorovou buňkou a z druhé strany přitáhnou T-lymfocyt, který aktivuje mechanismy vedoucí ke zničení nádorové buňky.
Velkým průlomem je technologie CAR-T lymfocytů, která umožňuje geneticky upravit vlastní lymfocyty pacienta, které pak cíleně likvidují nádorové buňky. Stále se v určitých případech neobejdeme bez chemoterapie a radioterapie, ale postupně se stávají doplňkem účinnějších a šetrnějších způsobů cílené léčby.
Můžete trochu přiblížit, jak fungují CAR-T lymfocyty?
CAR-T lymfocyty krásně ilustrují celkové směřování ke stále větší individualizaci léčby. Jedná se o lymfocyty, které se nejprve odeberou danému pacientovi. V laboratoři dochází ke genetické úpravě T lymfocytů, Zjednodušeně lze popsat tak, že do T lymfocytů je vnesen gen, vedoucí k povrchové expresi receptoru, který naváže receptor na povrchu nádorové buňky. Pak se tyto upravené T lymfocyty vrátí pacientovi jako intravenózní infuze. Modifikovaný lymfocyt se spojí s nádorovou buňkou a spustí její destrukci. Tato léčba je v česku dostupná přibližně čtyři roky u určitých skupin nemocí. V mnoha případech nahrazuje chemoterapii nebo dokonce i transplantaci kostní dřeně.
Přestože může i tato léčba mít své nežádoucí účinky, lze konstatovat, že bez ní by tady část pacientů už dávno nebyla. Je to obrovský posun. Momentálně je možné tuto terapii použít, když jiné způsoby léčby nebyly účinné. Další velký posun nastane ve chvíli, kdy ji bude možné používat již ve druhé nebo dokonce první linii léčby, protože celý imunitní systém reaguje daleko lépe, pokud nebyl utlumen předchozí léčbou.
Specifická situace je v oblasti léčby chronické lymfocytární leukémie (CLL). Většina pacientů nedostává léčbu a jsou jen sledování, protože by nežádoucí účinky terapie převažovaly nad benefity. Jaký je vývoj v této oblasti?
CLL patří do skupiny chorob, u které se výrazně daří vyvíjet nové možnosti léčby. Pacienti se liší v tom, jak moc nádorová buňka vyzrála a jaké má genetické změny. Je velká skupina pacientů u nichž se jedná o CLL s velmi málo agresivním průběhem a po řadu let nepotřebují léčbu. Nicméně je nutné i tyto nemocné dispenzarizovat (průběžně sledovat), jelikož se průběh onemocnění může změnit a je potřebné léčbu nasadit. U části pacientů s CLL jsou přítomny genetické změny například mutace TP53, která je spojena s vysoce nepříznivým průběhem. Tato skupina pacientů je léčena záhy po stanovení diagnózy CLL.
Zde se objevují nové možnosti terapie, které jsou neobyčejně účinné, ať už jde o zmiňované protilátky a dále také inhibitory určité kinázy a blokátory jistých skupin genů. Správnou kombinací a načasováním použití léčebných modalit lze dosáhnout velmi kvalitních léčebných odpovědí. Pacienti se pak cítí dobře a fungují v každodenním životě. Léčba je neomezuje, ale hlavně výrazně prodlužuje život – a to ne v řádu týdnů či měsíců, ale i několika let. U části pacientů není potřeba ani po odléčení řadu měsíců nebo let léčbu dál podávat.
Je jistě skvělé, že nové způsoby léčby jsou k organismu pacienta šetrnější, než chemoterapie a ozařování, které sice léčí, ale také mohou přispět k rozvoji jiného onkologického onemocnění později během života. Je rovněž v oblasti cytostatik a radioterapie nějaký posun směrem k větší bezpečnosti?
Každá chemoterapie a radioterapie může vést ke změnám v genomu zdravých buněk. Tím může dojít například k rozvoji myelodysplastického syndromu, k transformaci do myelodysplastického syndromu či hematologické malignity. Vždy by měla být snaha podávat takové dávky cytostatik a záření, které co nejméně poškozují zdravé buňky a tkáně organismu. Nové technologie umožňují přesně zacílit záření na oblast tumoru. Ozařovací pole je výrazně menší a minimálně poškozuje okolní tkáně. Proběhla řada studií, které ukázaly, jaké dávky jsou ještě účinné a která kombinace je ta nejbezpečnější. Tímto způsobem se podařilo snížit výskyt časný i pozdních nežádoucích účinků.
Stále roste a dále i poroste počet hematoonkologických pacientů v léčbě. Proto roste i potřeba dalších lékařů specializovaných na hematoonkologii. Co byste vzkázal studentům medicíny, kteří se rozhodují o své budoucí specializaci? Proč by se měli rozhodnout právě pro hematologii?
Já si myslím, že to je obor, který má budoucnost. Je to hodně dáno tím, že se objevují stále nové účinnější léky, což s sebou nese radost z toho, že můžeme léčit efektivně. Vidět dlouhodobé výsledky. Náš obor poskytuje vynikající možnosti seberealizace a předpokládám, že i do budoucna budou přibývat efektivní a šetrné léčebné postup ve srovnání s intenzivní cytostatickou nebo radiační terapií.
Děkujeme společnosti AstraZeneca, díky jejíž podpoře mohl tento rozhovor vzniknout